1856年五月，清軍的江南大營在南京孝陵衛被太平軍擊破，大量的清軍敗退駐至丹陽。六月二日，太平軍燕王秦日綱率陳玉成、李秀成等將領，經白兔鎮開始進逼丹陽五里鋪一帶，隨后分兵五路與清總兵張國梁、副將王浚等交戰，當時的丹陽成為了太平軍自鎮江南下金壇、溧陽，從天京東進常州、蘇州、上海的戰略必爭之要地，而丹陽又成了清軍江南大營駐地和力圖扼守江南的一個軍事重鎮，戰略得失相當之重要。

此后的幾年內，太平軍和清軍雙方均以數萬的兵力，分別部署在丹陽南門外皇莊橋、賓村、鳳凰岡以至簡瀆河迤東珥陵一線，在西門外的十里牌、博洛、馬陵和香草河沿岸兩側的廣大地區，在縣北部埤城至諫壁一帶，雙方連年都在進行著拉據式爭戰，雙方戰斗呈現出膠著的狀態。在1859年，太平軍相繼攻克了句容、高淳、溧水、常州、蘇州、宜興等地后，丹陽已成為了清軍在江南的最大集結地。

1860年閏三月廿一日，天京解圍后，英王陳玉成、忠王李秀成、侍王李世賢等軍向東追擊清軍。廿九日，陳玉成、李秀成等率領太平軍開始猛烈進攻丹陽城，在丹陽城東南黃土橋擊敗了清軍，并擊斃湖北提督王浚、壽春鎮總兵熊天喜等人。在清軍大亂潰逃之后，陳玉成等率太平軍攻占了城西土山，在西門長橋擊斃了清軍副將蔡其榮，太平軍進而直抵城下，同時，占領土橋的太平軍也用炮俯擊城中，并架設云梯攻入西門，此戰使得清將和春率敗軍從東門逃出，張國梁亦從東門長橋逃竄。此時，由于路上潰敗清兵的壅阻，致使馬不能行，陳玉成太平軍又追至，清將張國梁策馬過河，被水溺死，丹陽知縣方浚泰也戰死在亂軍之中，此戰太平軍獲得了全勝，斃清軍一萬多人。

1864年二月初，清軍開始占領了馬陵，太平軍不得不退守至水湖、博洛兩地。隨后，清軍將領詹啟綸統率馮子材、魁玉分兩路進攻丹陽城，一路由辛豐攻丹陽城北，一路由馬陵攻丹陽城西，總兵力約8500人。

最初，清軍總兵張文德數次率部攻擊博洛，太平軍陳聚城率數千人來救，并攻擊了馬陵刁經明部，當時水湖的太平軍已投降清軍，水湖已被清軍陶茂壽部所占。二月二十一日，陳聚城集結太平軍上萬人，分路進攻陶茂壽、刁經明部清軍。張文德后率大隊人馬與陶茂壽、刁經明兩部迎戰太平軍，并繞攻太平軍的后方，使得太平軍首尾不能兼顧，只得兵敗回城。從而張文德匯合了幾路清軍圍攻博洛。可在二十二日，太平軍內嘩變，捆縛了守將獻王王汶發開城投降清軍，博洛營壘最終被清軍攻破，此時，太平軍所占江南地區的城池相繼陷落，丹陽已成為了太平軍在江南地區最后據守的城堡。

三月十一日，太平軍大隊人馬由西門湖堤出擊清軍，另軍從南路攻擊總兵張文德等所率清軍。隨后兩天，兩軍又兩度進行激烈的交戰，至十五日，太平軍與詹啟綸、刁經明、訥依楞阿等所率清軍交戰于西瓜山下，清軍傷亡非常之重，但後來，太平軍中了清軍詹啟綸所率山炮部隊的埋伏而使得戰果失利，西瓜山營壘4座反而轉被清軍擊毀，這時，清軍都統富明阿又調遣總兵楊心純帶領兵勇500人、參將劉福興帶領兵勇400人渡江過來助陣，因而太平軍反勝為敗，

三月廿二日，在縣城東北黃墟一帶，太平軍的9座營壘全部被清軍攻占。廿六日，清軍分三路進擊，太平軍也分出三路應戰，雖擊斃了清軍參將李慶國，但由于守駐十里牌、西門橋、南門外、固村等處太平軍投降了清軍，致使兵敗如山倒。

1864年四月初三日，清將詹啟綸、張文德等率清軍又進撲縣城，遭到了太平軍的頑強抵御，初八日，清軍啟用了在太平軍中的叛徒黃先知、杜玉成等作為內應，向城內的太平軍全面攻擊，揚州軍總兵詹啟綸、副將刁經明從東北進攻丹陽城，鎮江軍總兵張文德、副將楊青山率部從西南進攻城內。太平軍然王陳時永、柬王賴桂芳等人率太平軍與清軍進行激烈的近距離巷戰，然王陳時永受傷后倒地，被叛徒斬首，柬王賴桂芳及廣王李愷順、梁王凌國鈞、鄒王周林保、列王金友順等將領被俘，至此，丹陽城被清軍占領， 丹陽的陷落，標志著太平軍在江南地區最后據守防線的崩潰。